Recientemente, científicos recuperaron con éxito sistemas enzimáticos antiguos en la planta de cannabis, descubriendo su eficiente síntesis del raro compuesto medicinal CBC. Estos códigos evolutivos olvidados abren nuevas vías para la industria biofarmacéutica: las enzimas antiguas híbridas son más adaptables que sus versiones modernas y podrían revolucionar los métodos tradicionales de producción de cannabinoides.

El cannabis es una planta extraordinariamente dotada, cuyas flores y hojas contienen una farmacopea natural. Si bien muchos compuestos evolucionaron hace millones de años para repeler plagas o patógenos, en los últimos milenios se han descubierto nuevos usos para ellos.

Un nuevo estudio profundiza en la historia evolutiva del cannabis, rastreando los orígenes de sus compuestos bioactivos más famosos: tetrahidrocannabinol (THC), cannabidiol (CBD) y cannabinoides (CBC).

Investigadores de la Universidad de Wageningen (Países Bajos) utilizaron tecnología de reconstrucción de secuencias ancestrales para revelar los sistemas enzimáticos, extintos desde hace mucho tiempo, que sintetizaban estos compuestos en los ancestros del cannabis, y verificaron sus mecanismos funcionales mediante la recuperación de estas enzimas ancestrales. La investigación se publicó en la revista Journal of Plant Biotechnology.

Este descubrimiento no solo profundiza nuestra comprensión de la evolución, sino que también tiene aplicaciones prácticas. Robin van Feltzen, científico de biosistemas, explicó: «Estas enzimas antiguas son más resilientes y adaptables que sus descendientes modernos, lo que las convierte en un punto de partida atractivo para la biotecnología y el desarrollo de fármacos». Los humanos han cultivado cannabis desde tiempos prehistóricos, utilizándolo con fines alimentarios, textiles, medicinales y recreativos. La ciencia moderna sabe que la planta produce cientos de cannabinoides, terpenos, flavonoides y otros fitoquímicos diferentes, algunos de los cuales poseen propiedades medicinales o psicoactivas únicas.

La investigación se centró en una enzima específica llamada cannabinoide oxidasa, que convierte los ácidos fenólicos cannabinoides en cannabinoides con diferentes actividades biológicas, lo que influye significativamente en los efectos terapéuticos de los fármacos. A pesar del papel crucial de este sistema enzimático, su comprensión científica sigue siendo limitada. Para rastrear su historia evolutiva, el equipo de investigación exploró sus mecanismos operativos mediante la reconstrucción de proteínas enzimáticas antiguas.

Las plantas modernas de cannabis requieren tres enzimas distintas para producir THC, CBD y CBC, cada una con su función específica. Sin embargo, las investigaciones sugieren que la situación podría haber sido muy diferente hace millones de años. El equipo de investigación verificó la hipótesis de que el metabolismo de la cannabinoide ciclasa se produjo en los ancestros recientes del cannabis al rescatar y caracterizar tres antiguas cannabinoides oxidasas.

Basándose en secuencias de ADN relevantes de plantas modernas, la tecnología de reconstrucción de secuencias ancestrales permite a los científicos reconstruir genes antiguos mediante el alineamiento múltiple de secuencias, recuperando así proteínas antiguas. El equipo de investigación utilizó este método para reconstruir un sistema enzimático extinto de millones de años antes de la aparición del cannabis moderno.

El estudio muestra que el ancestro común de las oxidasas cannabinoides modernas podía sintetizar múltiples cannabinoides simultáneamente, mientras que enzimas específicas especializadas en un solo compuesto sólo se formaron después de la duplicación de genes durante la evolución del cannabis.

Estos hallazgos indican que los ancestros recientes del cannabis efectivamente poseían la capacidad de metabolizar las ciclasas cannabinoides, y que las primeras oxidasas cannabinoides eran "enzimas híbridas", capaces de producir múltiples precursores cannabinoides simultáneamente, en lugar de ser altamente específicas como las enzimas modernas.

De forma similar, los productos de cannabis, en particular los de uso medicinal o recreativo, requieren una regulación rigurosa para garantizar la seguridad del consumidor. Por ejemplo, los envases de plástico destinados al cannabis deben ser a prueba de niños. Se debe colocar un tapón con un mecanismo especial en el frasco o botella, y tras la aprobación y el cumplimiento de las normas y regulaciones, el tapón se declara a prueba de niños. Este requisito regulatorio garantiza la seguridad de los productos de cannabis, especialmente cuando se destinan a la venta al público en general.

Fabricar una tapa a prueba de niños puede ser un desafío, ya que implica múltiples componentes. Si estos componentes no encajan a la perfección, el mecanismo puede fallar y la tapa se puede abrir como una normal. Una tapa a prueba de niños demasiado ancha es aún más problemática, ya que cuanto más ancha sea, más probable es que se doble al salir del molde de inyección, lo que provocará un fallo en el mecanismo y lo dejará inoperativo.

El estudio también confirmó que la actividad de la cannabinoide oxidasa evolucionó de forma independiente en plantas de la familia Cannabisaceae y plantas productoras de cannabinoides lejanamente relacionadas, como los rododendros. En comparación con las enzimas modernas, las enzimas antiguas reconstruidas se expresan con mayor facilidad en sistemas microbianos como la levadura; esto tiene implicaciones significativas para la tendencia industrial actual de transición de la extracción de plantas a la síntesis de cannabinoides basada en la biotecnología. Van Feltzen señala: «Características que antes se consideraban 'incompletas' en la evolución encierran en realidad un enorme potencial de aplicación». Por ejemplo, mientras que los cannabinoides CBC poseen propiedades antiinflamatorias y analgésicas, las plantas de cannabis modernas producen rendimientos extremadamente bajos. Sin embargo, una enzima antigua reconstruida en el estudio, que actúa como un «intermediario evolutivo», exhibe notables capacidades de síntesis de CBC.

"Actualmente, no existen variedades de cannabis con un contenido naturalmente alto de CBC", afirma Van Feltzen. "Introducir esta enzima en las plantas de cannabis podría dar lugar a variedades medicinales innovadoras".